Các nhà nghiên cứu từ Trường Y Harvard và Bệnhviện Đa khoa Massachusetts cho biết thuốc trị bệnh bạch cầu venetoclax đã đượcphê duyệt giúp các loại động vật lớn chấp nhận các tế bào gốc và cơ quan cấyghép, chẳng hạn như thận. Nhóm nghiên cứu, đứng đầu là TS. BS. Hajime Sasaki vàTS. BS. Takayuki Hirose, đã chứng minh rằng sự ức chế chọn lọc ung thư hạch tếbào B 2 (Bcl-2) đã thúc đẩy khả năng dung nạp của ghép tế bào gốc tạo máu (HSC)và ghép thận đồng loại trong một mô hình linh trưởng không phải người mặc dùchỉ sử dụng một nửa liều lượng chiếu xạ toàn bộ cơ thể trước đó. Do đó, ức chếchọn lọc Bcl-2 là một chiến lược mới để cải thiện cấy ghép tế bào gốc và giảmbớt ảnh hưởng độc hại của quá trình điều hòa để chuẩn bị cấy ghép, đây là mộttrở ngại lớn với việc áp dụng rộng rãi cấy ghép tế bào gốc trong lâm sàng.

TS. BS. Tatsuo Kawai chứng minh rằng “Phươngpháp này (ức chế Bcl-2 trong thời gian ngắn) giúp cho việc cấy ghép tủy xươngdễ dàng hơn,”. “Bệnh nhân không cần phải nhập viện để ghép tủy xương, điều nàycó thể mở rộng các ứng dụng ghép tủy xương cho nhiều bệnh lành tính, chẳng hạnnhư tạo ra sự dung nạp cho các cơ quan cấy ghép.”

Nghiên cứu “Ức chế chọn lọc Bcl-2 thúc đẩy khảmtế bào tạo máu (hematopoietic chimerism) và khả năng dung nạp mô ghép đồng loạimà không gây ức chế tủy ở các loài linh trưởng không phải người” đã được côngbố trên tạp chí Science Translational Medicine.

Cấy ghép HSC (HSCT) đã trở thành tiêu chuẩnchăm sóc cho cả bệnh ung thư và các bệnh không phải ung thư liên quan tới máuvà tủy xương như bệnh tự miễn, rối loạn di truyền, khiến cơ thể chấp nhận cấyghép. Tuy nhiên, ứng dụng lâm sàng rộng rãi hơn của HSCT bị hạn chế bởi cácliệu pháp điều hòa không chọn lọc liên quan đến cách tiếp cận này.

Để HSCT hoạt động, người nhận phải trải qua mộtquá trình điều hòa khắc nghiệt bao gồm chiếu xạ toàn bộ cơ thể hoặc sử dụng cácloại thuốc hóa trị như cyclophosphamide, busulfan hoặc fludarabine. Nhữngphương pháp điều trị này thường có tác dụng phụ nghiêm trọng như số lượng hồngcầu, bạch cầu và tiểu cầu trong máu thấp hơn bình thường (pancytopenia), nhiễmtrùng, vô sinh và thậm chí tử vong.

Cảm ứng chimerism HSC tạm thời đã dẫn đến sựsống sót của mô ghép thận không bị ức chế miễn dịch trong thời gian dài ởngười, nhưng giảm pancytopenia và các tác dụng phụ khác của chế độ điều hòaHSCT đã khiến phương pháp này không được sử dụng thường xuyên. Do đó, pháttriển một chế độ điều hòa an toàn hơn mà không có biến chứng ức chế tủy là cựckỳ quan trọng.

Vào năm 2013, nghiên cứu được thực hiện tại Đạihọc Zürich bởi Pietro E. Cippà và Thomas Fehr (cả hai đều là tác giả của bàibáo trên Science Translational Medicine) đã chỉ ra rằng việc ngăn chặn u lymphotế bào B 2 (Bcl-2) thúc đẩy hiện tượng chimerism hỗn hợp ở chuột mà không cầnđiều hòa ức chế tủy truyền thống. Tuy nhiên, nghiên cứu này đã sử dụng một chấtức chế Bcl-2 (Bcl-2i), không sử dụng trên lâm sàng, ABT-737, không chỉ ức chếBcl-2 mà còn cả BclxL.

Vì venetoclax là chất ức chế chọn lọc Bcl-2 đơnđộc - Bcl-2i duy nhất được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phêduyệt, nên nhóm nghiên cứu từ HMS và MGH đã đánh giá tác dụng của venetoclaxđối với các tế bào lympho ngoại vi và các tế bào tiền thân của tủy xương trongmột mô hình linh trưởng không phải người và xác định hiệu quả của nó trong việctạo ra chimerism hỗn hợp và khả năng dung nạp mô ghép thận. Bài báo nghiên cứucho thấy rằng Bcl-2i gây chết tế bào phụ thuộc vào liều lượng trong môhình in vitro vàkhiến các HSC và multipotent progenitors (MPP) bị xóa một phần trong môhình in vivo.Việc loại bỏ một phần HSC và MPP dẫn đến sự gia tăng lớn hematopoieticchimerism (tế bào tạo máu dạng khảm), giúp giảm một nửa lượng bức xạ cho toànbộ cơ thể. Tuy nhiên, bản thân sự ức chế Bcl-2 không đủ để loại bỏ hoàn toànTBI.

Thúc đẩy chimerism hỗn hợp bằng Bcl-2i giúp cảithiện khả năng sống sót của mô ghép thận không bị ức chế miễn dịch. Trong nhómnhận quy trình tiêu chuẩn gồm chiếu xạ toàn bộ cơ thể nhưng không có Bcl-2i,một trong tám con vật bị thải ghép cấp tính và ba trong số đó bị thải ghép mãn tính,làm giảm tỷ lệ sống sót lâu dài và không bị thải ghép của mô ghép đồng loạikhông bị thải ghép xuống 50%. Khi tổng liều chiếu xạ cơ thể giảm một nửa, bốntrong số năm vật nhận đã mất thận ghép vì thải ghép cấp tính. Bằng cách bổ sungBcl-2i vào chế độ điều trị, khả năng sống sót của mô ghép đồng loại không bịđào thải đã tăng vượt trội kèm mức độ thể khảm bạch huyết tăng, liên quan đếnkhả năng dung nạp mô ghép đồng loại.

Cách tiếp cận này không chỉ loại bỏ một rào cảnlớn bằng việc áp dụng phương pháp của chúng tôi để tạo ra khả năng dung nạpthận đồng loại mà còn thúc đẩy việc thiết kế các chế độ điều hòa ít độc hại hơnđể sử dụng cùng với HSCT nhằm điều trị các loại rối loạn khác.